23.6.2022

Ny studie belyser cellers unika förmåga att anpassa sig till olika typer av stress

Celler utsätts regelbundet för olika typer av stress. För att överleva krävs en omfattande omprogrammering av den genetiska information i en cells DNA som översätts till information i RNA, alltså en reglering av generna. Ny forskning visar att både gener och förstärkande gensekvenser har specifika program för olika sorters stress.

För att cellen ska kunna skyddas från cytotoxisk, cellskadande stress, som bland annat förhöjda temperaturer och toxiner, aktiveras transkriptionsfaktorer. Av de här är en viktig proteinfamilj värmechockfaktorer, på engelska heat shock factors eller HSF. En ny studie utförd av Lea Sistonen, professor i cell- och molekylärbiologi vid Åbo Akademi, och hennes forskningsteam visar att HSF-proteinerna är speciella på så sätt att de kan köra olika transkriptionsprogram beroende på vilken typs stress de utsätts för.

– Värmechock har utgjort en utmärkt modell för att undersöka hur begynnande transkription regleras i celler som utsätts för proteotoxisk stress, det vill säga stress på cellen förorsakad av skadade proteiner. Den kunskap vi har om regleringen av andra typer av stress är dock bristfällig, säger Sistonen.

I den här omfattande studien analyserade man dels den transkriptionella omprogrammeringen av gener, dels förstärkande gensekvenser vid två olika typer av stress, oxidativ stress (obalans mellan fria radikaler och antioxidanter) och värmechock, genom att kombinera två avancerade genomövergripande metoder (PRO-seq och ChIP-seq). En kombination av metoderna gjorde det möjligt att fastställa inte endast generna utan även de förstärkande gensekvenser som regleras av två viktiga stressinducerbara transkriptionsfaktorer, HSF1 och HSF2.

– Studien avslöjade flera spännande och överraskande resultat. Det visade sig att HSF1 och HSF2 driver stresstypsspecifika transkriptionsprogram eftersom deras målgener i den oxidativa stressresponsen skiljer sig från de klassiska chaperongenerna, det vill säga de gener som kodar för skyddande proteiner i värmechockresponsen. Förutom att fungera som transkriptionsfaktorer som binder genpromotorer aktiverar både HSF1 och HSF2 dessutom gener genom genförstärkare som svar på oxidativ stress och värmechock, säger Sistonen.

Sammantaget belyser studien den unika egenskapen hos HSF-proteinerna att driva olika transkriptionsprogram genom genpromotorer och genförstärkare, beroende på typen av stress. Det är troligt att HSF-proteinernas förmåga att bearbeta transkription via genförstärkare inte är begränsad till stress, eftersom HSF-proteinerna spelar viktiga roller även i utvecklingsprocesser och patologiska processer, till exempel vid cancerutveckling.

– I fortsatta studier kommer den funktionella betydelsen av genförstärkarna att undersökas i samband med stressresponser och celldifferentieringsprogram, säger Sistonen.

Studien, som är en del av Åbo Akademis interna spetsforskningsprogram CellMech, är publicerad i den ansedda tidskriften Nucleic Acids Research och finns att läsa här: https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac493/6605316

Mera information:

Lea Sistonen, professor i cell- och molekylärbiologi
lea.sistonen@abo.fi
Tfn +358 504013513