8.5.2019
Doktorsavhandling i cellbiologi
M.Sc. Francesca Marchisellas doktorsavhandling i cellbiologi framläggs till offentlig granskning fredag 17.5.2019 vid fakulteten för naturvetenskaper och teknik vid Åbo Akademi.
Avhandlingen heter c-Jun N-terminal kinase (JNK) regulation of neuroplastic changes in brain associated with anxiety and depression.
Ångeststörningar och klinisk depression är globalt en av de främsta orsakerna till funktionsnedsättning. Dessa sjukdomar berör mer än 300 miljoner människor i alla åldrar och är vanligare hor kvinnor än hos män (WHO, 2017). Depression och ångeststörning samexisterar hos upp till 75 procent av patienter. Vanligt är då att sjukdomen är allvarligare och mera kronisk, med lägre livskvalitet och sämre terapirespons som följd.
De nuvarande läkemedlens terapeutiska effekt baserar sig på att de stimulerar neuroplastiska förändringar i hjärnan. Man har visat att flera klasser av antidepressiva läkemedel stimulerar neurogenes i vuxen ålder i hippocampus – ett av de hjärnområden som mest påverkas av dessa sjukdomar. Tyvärr har de tillgängliga läkemedlen flera nackdelar, som att det tar lång tid efter att behandlingen påbörjats innan läkemedlet börjar ger effekt, och att besvärliga biverkningar är vanliga. Läkemedelsbehandlingens ineffektivitet beror troligen på otillräcklig kunskap om de neuroanatomiska och fysiologiska förändringar som sjukdomstillståndet förorsakar. Genom att klarlägga etiologin och de patofysiologiska mekanismer som leder till avvikande hjärnaktivitet förorsakad av sjukdomarna, kunde det vara möjligt att komma över problemen med nuvarande terapier.
De mitogenaktiverade proteinkinaserna (MAPK) har nyligen visats ha ett samband med utvecklandet av affektiva störningar. Speciellt c-Jun N-terminal kinas (JNK) underfamiljen av MAPK aktiveras av olika yttre stressfaktorer så som DNA-skada, oxidativ stress, förändringar i cytoskelettet, infektion eller inflammation. JNK-signalering har också upptäckts spela en fundamental roll för hjärnans utvecklingsprocesser. JNK-aktivitet modulerar dessutom hjärnstrukturer och nervcellernas morfologi. Utveckling av JNK-blockerare har föreslagits som en möjlig väg till mera fokuserad terapi som har mindre biverkningar.
Arbetet som presenteras i den här avhandlingen tacklar JNK-signaleringens roll i regleringen av vuxen neurogenes i hippocampus och i ångest- och depressionsliknande beteenden hos möss. Genom att undersöka Jnk1-knockout i möss eller farmakologiskt blockera JNK-signalering visades kinasaktiviteten vara kopplad till vuxen neurogenes och emotionella beteenden hos möss. Jnk1-/- möss uppvisade minskat ångest- och depressionsliknande beteende i ett batteri med beteendetester. Påfallande nog ledde genetisk och farmakologisk blockering av JNK till ökad celldelning, mognande, överlevnad och dendritförgrening hos hippocampus nyfödda nervceller. Tillsammans tyder detta på att blockering av JNK främjar de nyfödda nervcellernas integrering i de redan existerande nervcellskretsarna i hippocampus. Blockering av JNK specifikt i de nyfödda nervcellerna i hippocampus med hjälp av injektion av retrovirusvektorer ledde till minskat ångestliknande beteende fyra veckor efter virusinjektionen och minskat depressionsliknande beteende åtta veckor efter virusinjektionen.
Den sista delen av avhandlingen hade som mål att undersöka synaptiska förändringar hos de nyfödda nervcellerna i hippocampus efter blockering av JNK. Med hjälp av en calciumindikator nerströms efter JNK-blockering studerade vi aktiviteten hos nyfödda hippocampusnervceller i vakna möss. Våra preliminära resultat indikerar att blockering av JNK verkar leda till ökad synaptisk aktivitet i de nyfödda granulära nervcellerna hos möss under beteendetest då mössen samverkar socialt eller placeras i en stimulerande omgivning. Sammanfattningsvis visar resultaten som presenteras i avhandlingen att JNK modifierar den neurogena nischen och aktiviteten i gyrus dentatus i hippocampus. Resultaten lyfter också fram JNK-signalering som ett möjligt mål för nya läkemedel mot ångest och affektiva störningar.
Francesca Marchisella disputerar fredagen den 17 maj 2019 kl. 13 i auditorium Ringbom, Axelia, Biskopsgatan 8, Åbo. Opponent är professor Paul Lucassen, Universiteit van Amsterdam, Nederländerna och kustos är professor Cecilia Sahlgren, Åbo Akademi.
Francesca Marchisella är född 25.8.1988 i Trani, Italien. Hon avlade studentexamen 2007 vid Liceo Scientifico Carlo Cafiero, Italien och M.Sc.-examen 2013 vid Università degli Studi di Milano-Bicocca, Italien.
Francesca Marchisella kan vid behov nås per telefon +39 366 203 7887 eller e-post francesca.marchisella@abo.fi.
Klicka på bilden för att få fram en tryckduglig version.
Bilden får fritt användas av medierna.